Nella frenesia di Manhattan, tra il caos e gli incroci di vite, s'incontrano due vecchi amici di college: Alan Johnson, professionista di successo e padre di famiglia che cela dietro il suo apparente successo una profonda solitudine, e Charlie Fineman, uomo spezzato da una tragedia inimmaginabile che lo ha spinto a rifugiarsi in un doloroso isolamento. Un fortuito incontro notturno riaccende l'antica amicizia e apre la porta ad un sostegno reciproco inaspettato.
Mentre Alan cerca di reggere il peso di una vita che non riesce più a gestire emotivamente, Charlie vaga senza meta, perso nei ricordi di ciò che ha irrimediabilmente perso. Con Charlie rinchiuso nel suo mondo di dolore, Alan si ritrova di fronte a un bivio: aiutare l'amico a confrontarsi con il suo passato o rischiare di perdere la connessione appena riscoperta. La lotta di Charlie per accettare il lutto e il desiderio di Alan di sfuggire alla propria esistenza soffocante intrecciano i loro destini in una narrazione di speranza e riscatto umano. "Reign Over Me" è una storia di perdita e di rinascita, che esplora i sentieri del dolore e la potenza salvifica dell'amicizia.