In un palazzo di Barcellona la tensione è palpabile: la struttura è stata messa in quarantena a seguito di un misterioso contagio e un'unità speciale è incaricata di penetrare il perimetro sigillato per affrontare una situazione che supera ogni più oscura immaginazione. Alla guida della squadra c'è il dottor Owen, un enigmatico funzionario del Ministero della Salute, che accompagna un manipolo di agenti SWAT ignari del pandemonio che li attende. La missione è chiara: recuperare un campione di sangue dalla ragazza Medeiros per elaborare un antidoto. Ma non appena varcano la soglia, scoprono che il nemico non è il virus, ma una minaccia ben più letale, in quanto l'edificio è infestato da creature simili a zombie.
Mentre lotta per sopravvivere, la squadra incrocia inaspettatamente il cammino di alcuni civili intrappolati: tre adolescenti e un uomo disperato, entrati clandestinamente alla ricerca di cari scomparsi. In questo calderone di caos, una scoperta sconcertante emerge dalle parole di Owen, che rivela un'origine soprannaturale del contagio, connettendola a un'antica malevolenza che il Vaticano ha tentato di sopprimere.
Con la rivelazione che solo il comando vocale di Owen può liberarli da questo incubo, la tensione cresce e la squadra deve compattarsi per combattere non solo le creature che li assediano, ma anche per impedire che il male che si annida nell'ombra possa dilagare al di fuori del perimetro quarantena.
E in un angolo oscuro di questo inferno si cela una sopravvissuta inaspettata, la giornalista Ângela Vidal, il cui destino è inesorabilmente intrecciato a quello di tutti gli altri. La loro unica speranza di salvezza potrebbe risiedere nella sua storia, se solo riusciranno a sopravvivere abbastanza da ascoltarla. "REC 2" prosegue la narrazione del suo predecessore, intensificando il terrore e svelando i misteri nascosti dietro le mura maledette.