Nel cuore idilliaco di una periferia dove i giardini fioriti incorniciano villette ordinate, si staglia una dimora sinistra dal prato inaridito. Qui risiede Gru, un genio del male con un sogno straordinariamente ambizioso: rubare la Luna. Affiancato da un'esercito di gialli e vivaci Minion e armato di raggi restringenti e congelanti, Gru è abituato a ottenere ciò che vuole, senza che nessuno osi opporsi. Tuttavia, il suo mondo viene sconvolto dall'arrivo di Margo, Edith e Agnes, tre orfanelle che riescono a vedere in lui qualcosa che nessun altro ha mai scorto: un potenziale papà.
Accolte inizialmente come parte di un ingegnoso stratagemma per il colpo del secolo, le piccole finiranno per infrangere le difese del cuore di Gru. Tra gadget pazzeschi e missioni segrete, "Cattivissimo me" svela l'impresa più difficile che un cattivo può affrontare: quella di lasciarsi amare. Sarà la determinazione e l'affetto delle tre bambine a lanciare il nostro eroe in un'avventura che potrebbe trasformare il più grande cattivo del mondo nel papà più improbabile e affettuoso che si possa immaginare.