Nel cuore pulsante di New York, l'eroe dell'arrampicata urbana Spider-Man affronta una nuova ondata di sfide che minacciano di spezzare l'equilibrio faticosamente conquistato nella sua doppia vita. Peter Parker, dietro la maschera dell'Uomo Ragno, trova pace nel suo legame con Mary-Jane, ma le ombre del passato e nuovi nemici si profilano all'orizzonte. L'amico d'infanzia Harry Osbourne, animato da un desiderio di vendetta e avvolto nel manto letale del Nuovo Goblin, insegue Peter con una rabbia ereditata e oscura, mentre la caccia al vero assassino dello zio Ben conduce il nostro eroe a confrontarsi con Flint Marko, un uomo trasformato nel possente e inarrestabile Sandman.
Quando una misteriosa entità aliena si lega al suo costume, trasformandolo in un inquietante abito nero che esalta le sue capacità ma insidia la sua anima, Spider-Man scopre che i poteri amplificati hanno un prezzo: l'emersione di lati oscuri della sua personalità che rischiano di soffocare il vero spirito eroico che ha sempre albergato in lui. Peter dovrà confrontarsi non solo con i suoi formidabili avversari ma anche con se stesso, lottando per riconquistare l'eroe compassionevole che una volta era, prima che la notte dentro di lui prenda il sopravvento.
"Spider-Man 3" intreccia amore, amicizia, vendetta e redenzione in una battaglia che va oltre lo scontro fisico, in un'avventura che metterà alla prova il vero cuore di un eroe.