Nelle frenetiche strade di Manhattan, la tranquilla vita di Louden Trott (Griffin Dunne), un avvocato in procinto di sposare la viziata figlia del suo capo magnate Simon Worthington (John McMartin), è sull'orlo di un capovolgimento inaspettato. Schiacciato dal peso di un prenuziale schiacciante, Louden si ritrova ad affrontare un compito insolito: assicurarsi che la fresca di prigione Nikki Finn (Madonna), una donna dallo spirito indomito e dalla grinta inossidabile, non metta a soqquadro la città dopo quattro anni di reclusione.
Ma Nikki non ha intenzione di passare inosservata. Armata di un'irresistibile determinazione, è decisa a ripulire il suo nome e ristabilire la verità. La sorprendente acquisizione di un'esotica pantera, destinata al ricchissimo Montgomery Bell (Sir John Mills), è soltanto l'antipasto di un caos senza precedenti.
Louden si trova presto invischiato nelle imprevedibili trame di Nikki, una tempesta umana che con i suoi modi provocatori e manipolatori lo travolge completamente. In un'inesorabile corsa contro il tempo e le avversità, i due si ritrovano inseguiti da una coppia di malavitosi e da due poliziotti in perenne disaccordo, tutti sulle tracce di una prova chiave che Nikki sostiene potrà svelare la corruzione imperante nell'impero di Worthington e attestare la sua innocenza.
"Who's That Girl" è un'avventura al cardiopalma attraverso il cuore pulsante di New York, un viaggio scanzonato e pieno di colpi di scena dove Louden scoprirà che la linea tra legalità e amore è più sottile di quanto immaginasse e dove la lotta di una donna per la giustizia può scuotere le fondamenta di una città che non conosce il riposo.